Miembros de la tribu Osage de los Estados Unidos, son asesinados bajo misteriosas circunstancias en la década de 1920 provocando una importante investigación por el FBI involucrando a J. Edgar Hoover.

Elwood Blues, tras pasar 18 años en la cárcel por los destrozos que cometieron él y su hermano Jake, es puesto en libertad. Su madre le propondrá hacerse cargo de un niño de diez años con problemas de conducta. En compañía del chico empieza a buscar a un sustituto de su hermano con el que poder resucitar a los Blues Brothers.