Sherlock Holmes y Watson están tras la pista de un cerebro criminal y científico que parece controlar monstruos y creaciones que desafían sus creencias.

Allan Karlsson acaba de cumplir 100 años. Durante su larga vida, le han pasado muchas cosas y ha conocido a mucha gente. Puede presumir de haberse encontrado con personas de todo tipo, como, por ejemplo, Franco, Churchill, Stalin o incluso con la mujer de Mao, con la que estableció una comprometedora amistad. Por si eso no fuese suficiente, Allan también participó en la creación de la bomba atómica, ayudando a Oppenheimer a elaborarla, y trabajó como agente de la CIA, aparte de otras muchas actividades peligrosas que hicieron de su vida toda una aventura.

Un excéntrico exespía con problemas económicos y su octogenario compañero emprenden una misión para conseguir la valiosa fórmula de un refresco soviético.

Ha habido un asesinato en el Palacio de Buckingham y, dentro de cuatro días, la Reina Victoria será la próxima víctima si nadie puede evitarlo. Por suerte para ella, Sherlock Holmes (Will Ferrell) y John Watson (John C. Reilly) se pondrán manos a la obra para frenar de una vez a James Moriarty e impedir que lleve a cabo su terrible plan. O al menos lo intentarán, porque esta no es una historia convencional de Sherlock Holmes. Esto es Holmes & Watson.