Los Griffin son una mediocre familia compuesta por Peter y Lois; sus hijos, Meg, Chris, y Stewie; y su antropomórfica mascota canina Brian. Está ambientada en la ciudad ficticia de Quahog, Rhode Island, y gran parte de su humor se exhibe en forma de pequeños cortes que frecuentemente se mofan de la cultura americana.

La serie se ubica en el espacio exterior, y cuenta la lucha contra el mal de un superhéroe de orígenes desconocidos, el misterioso Fantasma del Espacio, un justiciero enmascarado que vive en el Planeta Fantasma (Ghost Planet). El Fantasma del Espacio viaja por todos los confines del espacio en una nave interestelar llamada El Crucero Fantasma salvando galaxias y planetas de la destrucción, gracias a su sentido de la moral y el bien, aunque nunca se especifica el motivo. En algunos episodios, él menciona que existe una fuerza espacial llamada la Patrulla Galáctica que se encarga de encarcelar a los villanos que captura. El Fantasma del Espacio (llamado así por su invisibilidad y el blanco color de su traje) asume el papel de un superhéroe intergaláctico, que vigila el sector que se abre a partir de la órbita del Planeta Fantasma, vigilando las naves que circulan el espacio o poniendo orden en los planetas del sector. Armado con sus bandas de poder (con las que dispara todo tipo de rayos de energía letales), su cinturón invisibilisador, comunicadores de la era espacial y cubriendo su rostro con una máscara negra que protege su identidad, el Fantasma lucha contra los villanos espaciales que amenazan la paz y el orden en el universo. A su lado, viajan Ana y Gil, dos hermanos adolescentes que lo acompañan en sus aventuras, con su mono espacial, Pimpo.