Ambientada en Agrestic, una ciudad californiana de ficción, la serie narra la historia de Nancy Botwin (Mary-Louise Parker), una madre de familia, cuyo marido Judah (Jeffrey Dean Morgan) ha fallecido reciente y repentinamente, y termina vendiendo marihuana a sus vecinos del barrio residencial donde vive para poder mantener el nivel de vida de clase alta al que está acostumbrada. Su vida gira en torno a sus dos hijos, Shane Botwin (Alexander Gould), un excéntrico y solitario niño de 10 años, y Silas Botwin (Hunter Parrish), un adolescente obsesionado con las relaciones sexuales. Los tres viven en Agrestic, un barrio idílico en apariencia, pero que en realidad oculta oscuros secretos tras las atildadas puertas de sus casas.

La serie se desarrolla en Wisteria Lane, zona residencial situada en la imaginaria ciudad de Fairview, Eagle State. Trata de las vidas de cinco amas de casa, a través de sus vidas domésticas a la vez que se revelan varios misterios acerca de sus maridos, amigos y vecinos. El tono y estilo de la serie combina elementos de drama, comedia, misterio, telenovelas y sátira. Los personajes han sido criticados por grupos religiosos por carencia moral.

Sitcom familiar que aborda los divertidos problemas y situaciones de una familia americana de clase media en la que el hijo Malcolm parece ser el único sensato... o al menos el único que da señales de cordura. La familia está compuesta por sus neuróticos padres Hal y Lois, el hermano mayor Francis y sus otros dos hermanos, Reese y Dewey.

La serie trata la historia de la familia Camden, la familia de un pastor Protestante de la ciudad ficticia de Glenoak, ubicada en California. Los personajes principales son el Reverendo Eric Camden (Stephen Collins), su esposa Annie (Catherine Hicks), y sus 7 hijos (todos sus nombres derivados de personajes bíblicos, menos el de Lucy): Matt (Barry Watson), Mary (Jessica Biel), Lucy (Beverley Mitchell), Simon (David Gallagher), Ruthie (Mackenzie Rosman) y los gemelos, Sam (Nikolas Brino) y David (Lorenzo Brino). Originalmente la familia estaba compuesta por 7 integrantes (los dos padres, más cinco hijos), hasta el capítulo 14 de la tercera temporada, titulado "Alabadas sean las mujeres" ("In Praise of Women"), cuando Annie da a luz a los gemelos Sam y David, aumentando así el número a 9 integrantes familiares más el perro que tienen como mascota de nombre Happy. Cuatro de los niños Camden (Matt, Mary, Lucy y Simon) se van de casa a lo largo de la serie. Simon se muda a un apartamento y luego ingresa a la universidad, Mary se muda a vivir con sus abuelos, y Matt se casó y desarrolla su carrera como médico lejos de la familia. A pesar de la ausencia alternada de estos tres personajes en la casa Camden durante el programa, esta siempre estuvo llena. Cuando Lucy se casó, se mudó junto a su esposo a un apartamento-garaje donde comenzó a formar su familia, pero luego se mudó a una casa vecina junto a su esposo Kevin (George Stults) y su hija Savannah. Ruthie dejó la casa durante un corto tiempo en la última temporada para viajar a Escocia.

La serie trata sobre una unidad ficticia del FBI, compuesta por tres hombres y tres mujeres, que se encargan de solucionar las desapariciones de personas en Nueva York, tratando de aclarar si han sido secuestradas, se han suicidado o simplemente han huido. Normalmente cada capítulo trata de la investigación de la desaparición de una persona.