Una exposición de la obra de la fotógrafa de guerra Isabelle Reed, tres años después de su prematura muerte, lleva a su hijo mayor de vuelta a la casa familiar. Allí pasará tiempo con su padre Gene y su hermano menor. Estando los tres bajo el mismo techo, Gene tratará de estrechar lazos con sus dos hijos mientras ellos luchan por reconciliar sus sentimientos hacia su fallecida madre, mujer que recuerdan de manera diferente.

Lilith, una infame cazatesoros con un misterioso pasado, regresa a su planeta natal de Pandora para encontrar a la hija desaparecida del poderoso Atlas. Para ello forma una alianza inesperada con un heterogéneo equipo de inadaptados: Roland, un antiguo mercenario de élite ahora desesperado por la redención; Tiny Tina, una demolicionista salvaje preadolescente; Krieg, el musculoso protector de Tina; la científica Tannis; y Claptrap, un robot muy peculiar. Estos extraños héroes deberán luchar contra monstruos alienígenas y peligrosos bandidos para buscar y proteger a la niña desaparecida, que puede tener la clave de un poder inimaginable.