La serie se centra en Bo, un súcubo bisexual que ha crecido en una familia adoptiva humana que no sabían sobre su auténtica naturaleza. Bo es un ser ser sobrenatural que se alimenta de la energía sexual, lo que tiene resultados fatales para los humanos si el súcubo no aprende a controlar sus poderes. Bo descubrió estos poderes cuando mató a su primer novio y se vio obligada a huir de su hogar.

Un fuerte tornado separa a DG de su rutinaria vida como camarera, y la lleva hasta un mundo 'al otro lado'. La O.Z. (Outer Zone o zona exterior) ha sido sumida por la hechicera Azkadellia en una larga noche de miedo que dura ya una década. Con la ayuda de su ejército y por Mobats (espías alados), la bruja ha arrebatado el poder a su propia madre (la auténtica reina, a la que se conoce como Lavender Eyes. Incluso la resistencia del Gremio del Este están perdiendo la esperanza de que la hechicera pueda ser derrotada. El objetivo de Azkadellia es hacerse con la Esmeralda del Eclipse y terminar con la línea real de Glinda, dejando para siempre en la oscuridad a la O.Z. Su problema es que tan sólo DG conoce el lugar donde se haya la esmeralda, ya que tanto las coordenadas como el lugar donde la joya está enterrada están en su subconsciente.

La serie se ambienta en una galaxia lejana donde los habitantes del planeta Qresh han colonizado sus tres lunas creando mundos diferentes, más conocidos como Quead. Las diferencias sociales y económicas de estos nuevos mundos hacen que el gobierno cuente con un grupo de cazarecompensas llamados Killjoys para aliviar el descontento de la población. Este grupo de agentes apolíticos solo viven para cumplir órdenes. Está protagonizada por Aaron Ashmore que interpreta a John, Hannah John-Kamen como Dutch y Luke Macfarlane como D’Avin, hermano de John. Deben enfrentarse al gobierno por inclumplir aquello para lo que han sido contratados.

En la década de 1890, el inspector de policía William Murdoch utiliza técnicas forenses radicales para la época, incluidas las pruebas de huellas dactilares y de detección, y con este enfoque más científico puede resolver los casos de homicidio más resonantes de la ciudad.

Sanctuary narra la historia de los doctores Helen Magnus, Will Zimmerman y su hija Ashley, que tienen como misión buscar criaturas terroríficas y monstruosas por todo el mundo.