Todo comienza cuando la Detective Rebecca Madsen (Sarah Jones, "Sons of Anarchy") del Departamento de Policía de San Francisco es enviada a investigar un homicidio en el que una huella digital la lleva hasta un sospechoso que había estado preso en Alcatraz y debería haber muerto hace décadas. Cuando el agente del gobierno Emerson Hauser (Sam Neill, "Jurassic Park") intenta impedir la investigación de la detective, Madsen busca ayuda en el experto en Alcatraz y fánáticos de los cómics, Dr. Diego "Doc" Soto (Jorge Garcia, "Lost").

La serie trata sobre una unidad ficticia del FBI, compuesta por tres hombres y tres mujeres, que se encargan de solucionar las desapariciones de personas en Nueva York, tratando de aclarar si han sido secuestradas, se han suicidado o simplemente han huido. Normalmente cada capítulo trata de la investigación de la desaparición de una persona.

Una detective proveniente del año 2077 se encuentra atrapada en la Vancouver actual buscando a los criminales despiadados del futuro.

La agente del FBI Olivia Dunham y su jefe, el agente Broyles, se encargan de esclarecer fenómenos inexplicables. En sus investigaciones, cuentan con la ayuda del doctor Bishop, un científico despistado que sabe más de lo que parece, y de su hijo Peter.