Una noche del verano de 1839, cincuenta y tres esclavos negros que viajaban a bordo del navío “La Amistad” se amotinaron y tomaron el control del barco frente a las costas de Cuba. Fracasado su intento de regresar a África, fueron detenidos por tropas americanas y se encontraron en un país extraño y a merced de un sistema judicial que les era ajeno.

Verano de 1954. Los agentes judiciales Teddy Daniels y Chuck Aule son destinados a una remota isla del puerto de Boston para investigar la desaparición de una peligrosa asesina recluida en el hospital psiquiátrico Ashecliffe, un centro penitenciario para criminales perturbados dirigido por el siniestro doctor John Cawley. Pronto descubrirán que el centro guarda muchos secretos, y que la isla esconde algo más peligroso que los pacientes.