El presidente demócrata Josiah Bartlet lidera una de las naciones más poderosas del mundo con la devoción y la convicción de creer fervientemente en que lo que hace es lo mejor para su país. La serie se desarrolla, fundamentalmente, en los pasillos, despachos y salas de la Casa Blanca, mostrándonos los entresijos del febril trabajo que allí tiene lugar y los problemas diarios a los que se han de enfrentar. Es en esta atmósfera de conflicto donde el equipo de la Casa Blanca va a tener que esforzarse hasta límites insospechados para seguir defendiendo su credibilidad de cara a las reelecciones y a los Estados Unidos de amenazas externas.

Lynn Holt (Kathleen Quinlan), una exitosa abogada de casos familiares, sufre el mayor shock de su vida cuando su marido y compañero de trabajo le pide el divorcio para irse con otra mujer

Jennifer Garner es Sydney Bristow, una joven, inteligente y atlética agente secreta del gobierno que hace trabajos sucios para la SD-6, una rama secreta de la CIA con una única premisa: nadie debe conocer su identidad. Aparentemente Syd es una estudiante normal, nadie sabe que es una espía de la CIA. Pero el mundo de Sydney da un giro total cuando descubre que trabaja para el enemigo contra el que creía luchar. Ahora está enredada en un estilo de vida que le obliga a cuestionar la lealtad de todos, incluso de sus seres queridos.