Las Vegas, 1973. Sam "Ace" Rothstein, un profesional de las apuestas, es el eficaz director de un importante casino que pertenece a un grupo de mafiosos. Su misión es controlar el funcionamiento del negocio y garantizar que la corriente de dinero que va a parar a manos de sus jefes siga fluyendo. Las Vegas es un lugar ideal para millonarios y políticos, pero es también lugar de paso de tahúres, prestamistas, traficantes de drogas y matones. Un día el violento Nicky Santoro, al que sus jefes han encargado que cuide de Sam, llega a Las Vegas con la intención de quedarse.

Mientras Jack (Jared Leto) es el que conquista a las chicas del pueblo, Pilot (Jake Gyllenhaal) es el chico que comercia con las drogas y que por supuesto, siempre está "en órbita", pero desde la infancia Jack y Pilot son grandes amigos y esta aventura también deberán vivirla juntos: cuando Jack es descubierto por el mafioso del pueblo teniendo relaciones nada menos que con su esposa, escapa y convence a Pilot a emprender un viaje con él, pero aceptando la condición de éste de dirigirse a Seatle aunque no aclare realmente la razón de que quiera dirigirse hacia allá. En esta jornada serán perseguidos por unos matones, se enfrentarán al amor por una chica (Selma Blair) y, lo más importante, pondrán a prueba la fortaleza de la amistad que comparten tantos años.