Black Jack es un médico 'no registrado' con un pasado misterioso y nublado. Trabaja con su pequeña asistente Pinoko (que está enormemente enamorada del médico), ocupándose de casos médicos no muy conocidos, que pueden ser extraños, peligrosos o desconocidos en absoluto. Pero es un genio y puede salvar casi cualquier vida de sus pacientes (siempre que tengan el dinero para ello, claro está), y es conocido por muchos en todo el mundo, especialmente entre los de la medicina y la ciencia. Él mismo es un hombre de ciencia y no cree mucho hasta que lo ha visto, sin embargo, muchas veces se sorprende cuando el amor y la naturaleza a menudo dominan la ciencia en la que basa su vida.

La historia se centra en los hermanos Edward y Alphonse Elric, quienes viven en un pequeño pueblo de un país ficticio llamado Amestris. Su padre, Hohenheim, se había marchado de su casa cuando aún eran pequeños y años más tarde su madre, Trisha Elric, muere por una enfermedad terminal, dejando a los hermanos Elric solos. Después de la muerte de su madre, Edward decide resucitarla a través de la alquimia, una de las técnicas científicas más avanzadas conocidas por el hombre. Sin embargo, el intento resulta fallido y como consecuencia Edward pierde su pierna izquierda, y Alphonse su cuerpo. En un esfuerzo por salvar a su hermano, Edward sacrifica su brazo derecho para sellar el alma de Alphonse en una armadura. Tras esto, un alquimista llamado Roy Mustang visita a los hermanos Elric y le propone a Edward convertirse en un miembro de las Fuerzas Armadas del Estado y así encontrar una forma de recuperar sus cuerpos.

La historia comienza cuando Manta Oyamada, un estudiante de secundaria, toma un atajo por el cementerio local y divisa a un joven misterioso que simplemente observa las estrellas llamado Yoh Asakura, el cual le invita a quedarse con él y sus "amigos", pero Manta huye asustado al ver que estos eran fantasmas. Tiempo después Yoh se revela así mismo como un "chamán" (el vínculo entre este mundo y el de los espíritus) para demostrarle a Manta que entre ellos ha nacido una amistad.