Doremi Harukaze es una estudiante muy enamoradiza. Sin embargo, debido a sus fatalidades, ella se autonombra "la niña más desafortunada del mundo". En una ocasión, visita una misteriosa tienda de antigüedades y conoce a una anciana que se parecía mucho a una bruja de cuentos de hadas, por lo que Doremi le dice que es una bruja. Debido a que fue descubierta, la anciana se convirtió en un pequeño renacuajo verde (Blandiblú). El nombre de la anciana es Bruja Rika, y ella es una majogaeru (rana bruja), que no es capaz de regresar a su forma humana después que se haya convertido en una rana. Doremi intenta convertirse en una poderosa bruja a cambio de volver a la Bruja Rika a la normalidad. Así, es capaz de convertirse en una bruja cuando lo desee, pero el entrenamiento como aprendiz de bruja es mucho más difícil de lo que ella esperaba.

La historia se centra en Nagomu, un hombre que dejó su casa en Kioto y la confitería de su familia cuando se convirtió en músico. Sin embargo, al enterarse de que su padre ha sido hospitalizado, regresa a casa para hacerse cargo del negocio familiar. Sin embargo, mientras él no estaba, una joven llamada Itsuka comenzó a trabajar en la tienda. Se desconoce el paradero de los padres de la muchacha, además, ella no tiene otros parientes, y Nagomu se encuentra a sí mismo como padre adoptivo de la joven. Itsuka, por otro lado, no le agrada Nagomu por abandonar a su familia para convertirse en músico. Ella proclama que se hará cargo de la tienda algún día en lugar de Nagomu.

Como Mushishi o experto en Mushis, Ginko recorre el mundo ayudando a aquellos cuyas vidas se han visto trastornadas, de una forma u otra, al entrar en contacto con estas criaturas extrañas. Los Mushis habitan, en ocasiones, en los seres humanos, parasitándolos. A cambio, pueden otorgar habilidades extraordinarias a su anfitrión.