Cada episodio se centra en un desastre aéreo, primero dando al público la sensación de estar en el avión y luego explicando por qué se produjo el accidente. La serie brinda a los tele-espectadores tanto la sensación visceral del desastre como la explicación racional de lo que sucedió y qué derivó la industria de la aviación como aprendizaje a raíz del accidente.

Sanctuary narra la historia de los doctores Helen Magnus, Will Zimmerman y su hija Ashley, que tienen como misión buscar criaturas terroríficas y monstruosas por todo el mundo.