Tsuna es un estudiante de instituto bastante tímido y que es un fracaso en absolutamente todo: los estudios, los deportes y socializando con los demás. Pero todo cambia de repente cuando ante Tsuna aparece un bebé que dice llamarse Reborn y ser un Tutor Mafioso enviado por la Familia Vongola, una poderosa Familia de la mafia italiana. Reborn acude a Tsuna para entrenarlo como ¡el décimo jefe de los Vongola!

La protagonista de la historia es Akabane Aya, una chica que va a un instituto femenino y que tiene la manía de querer superar a sus compañeras en todo, especialmente en aspecto. Las tetas más grandes, la falda más corta, la chica más sexy… y no le importa hacer lo que sea para conseguirlo, aunque sus planes para dejar mal a las demás no suelen acabar muy bien y es ella la que sale escaldada.

Como Mushishi o experto en Mushis, Ginko recorre el mundo ayudando a aquellos cuyas vidas se han visto trastornadas, de una forma u otra, al entrar en contacto con estas criaturas extrañas. Los Mushis habitan, en ocasiones, en los seres humanos, parasitándolos. A cambio, pueden otorgar habilidades extraordinarias a su anfitrión.