True Tears narra la historia de un muchacho llamado Shinichirō Nakagami que tiene una habilidad como dibujante. Vive con sus padres, y con una compañera de clase, Hiromi Yuasa, luego de que los padres de ella fallecieran. Shinichirō la conoce desde que eran pequeños, pero siente que desde que ella vive allí, su actitud ha cambiado. En la escuela, conoce a una chica extraña llamada Noe Isurugi quien le hace una "maldición". Poco después, se acercará a ella y entablarán una amistad. Shinichirō también suele estar la mayoría del tiempo con sus dos amigos de infancia Miyokichi Nobuse y Aiko Endō. Aiko está enamorada de Shinichirō, pero él piensa que ella y su amigo Miyokichi tienen un profundo romance lo que hace que haya dificultades entre ellos.

Isabel es una chica de 15 años y pertenece a la aristocracia de la Francia de 1865. Cuando la guerra entre Francia y Prusia se enardece, Isabel decide cortarse el cabello, vestirse con pantalones, abandonar a su familia y prometido y unirse al pueblo en la lucha contra la invasión prusiana.