Una familia se dispone a pasar su primera festividad juntos tras la muerte de la madre. Walter, el viudo, descubrirá que el auténtico milagro de las fiestas es que sus dos hijas y sus dos hijos puedan estar cinco días bajo el mismo techo.

Durante la infancia y la adolescencia, Mitch (Ryan Reynolds) y Dave (Jason Bateman) fueron amigos inseparables, pero con el paso de los años se han ido distanciando. Dave es un abogado enganchado al trabajo, se ha casado y tiene tres hijos. Mitch sigue soltero, es bastante inmaduro, trabaja a veces y vive sin ataduras de ningún tipo. Mitch cree que Dave lo tiene todo: una preciosa esposa (Leslie Mann), unos niños que lo adoran y un buen trabajo en un prestigioso bufete. Dave, por su parte, envidia a Mitch porque vive sin estrés ni presión ni obligaciones. Un día, después de compartir una gran borrachera, los mundos de Mitch y Dave se vuelven del revés: cuando se despiertan cada uno ocupa el cuerpo del otro, de modo que no tendrán más remedio que intercambiar sus papeles.

La amistad entre Ann Atwater (Henson), un activista negro sin pelos en la lengua, y Clairborne Paul Ellis (Rockwell), un miembro de alto rango del Ku Klux Klan, es el foco de atención de "The Best of Enemies". Ambientada en los años 60, justo en el momento álgido del movimiento por los derechos civiles que sacudió Norteamérica, ambos personajes entablan una curiosa relación.