La serie se centra en Sabrina Spellman, que es una estudiante de 16 años que vive en una casa de aspecto victoriano con sus dos tías Hilda y Zelda Spellman y su gato parlante Salem Saberhagen. Sabrina lleva la vida normal y corriente de una chica de su edad, va a la escuela preparatoria, le gusta ir a la pizzería Slicery con sus amigos. Pero todo cambia radicalmente cuando llega su 16º cumpleaños y sus tías le revelan el gran secreto de la familia: son brujas, incluida ella aunque ella es mitad bruja y mitad mortal. Desde ese momento Sabrina va descubriendo sus poderes, que su gato Salem en realidad es un hombre que quería dominar el mundo, al cual su castigo fue quedar convertido en gato, e incluso que ese normal armario donde guardaban las toallas es en realidad un paso para ir a El Otro Reino ('la otra esfera' en España), una dimensión en la que viven brujos y brujas y que les ofrece la posibilidad de poder ir a Marte o a la Luna, entre otras muchas cosas, como viajes en el tiempo y espacio.

Buffy y su madre se mudan desde Los Ángeles a Sunnydale. En el subsuelo del pueblo habita el Maestro, el más antiguo y poderoso vampiro que existe. El Maestro está atrapado en el punto místico llamado La Boca del Infierno, que él trato de abrir cuando, por causa de un terremoto, quedó atrapado, hace décadas. En Sunnydale, Buffy conoce a Willow y Xander, que se convierten en sus amigos y que, sin querer, la tendrán que ayudar en su lucha contra el Maestro. Además esta Giles, el bibliotecario de la escuela, que es un Vigilante u Observador, que desde siempre se han dedicado a entrenar y guiar a las Cazadoras, pero sin intervenir directamente en la lucha contra los vampiros. Además Buffy conoce un misterioso aliado, de nombre Angel, del que se enamora. Pero es un amor imposible, pues Angel es un vampiro, aunque por una maldición gitana recobró su alma y ahora lucha contra ellos.