La vida de Craig Schwartz está llegando al final de un ciclo. Craig es un marionetista callejero con un gran talento, pero él tiene la impresión de que su vida carece de sentido. Nueva York ha cambiado mucho y la gente no le presta mucha atención. Lleva diez años casado con Lotte, que trabaja en una tienda de animales y está obsesionada con su trabajo. Él consigue encontrar trabajo en la planta 7'5 del edificio Mertin-Flemmer de Manhattan, donde encuentra una pequeña puerta que le permite el acceso a un pasillo secreto que le aspira y que le permite acceder al cerebro de John Malkovich.

En un pobre suburbio del oeste medio de los Estados Unidos, un punk llamado Simon (Kyle Gallner) se da a la fuga después de cometer un delito y de algún que otro problema con la policía. Un encuentro accidental con la excéntrica Patty (Emily Skeggs) le proporciona un lugar para esconderse, aunque ella no se da cuenta de que acaba de conocer al líder de su banda musical favorita. A medida que ambos se embarcan en una serie de desastrosas aventuras, comienzan a darse cuenta de que tienen mucho más en común de lo que habían imaginado en un principio.