La serie narra las aventuras de una compañía de transportes, no muy favorecida ante los ojos de la ley, establecida en la ciudad ficticia de Roanapur, en Tailandia. Se centra en el conflicto interno de Okajima Rokuro (Rock). Éste es un ejecutivo de una empresa japonesa que es secuestrado por la organización Black Lagoon, y que decide pasarse a sus filas después de ver la humillación a la que le han sometido sus jefes y el sistema al cual pertenece. Cerca de él se encuentra Rebeca (Revy "Two-Hands"), una joven china-americana muy buena con el manejo de armas pero bastante intolerante; ella protegerá a Rock a pesar de todos los sucesos que se presentan. Los acompañan Dutch, el jefe deBlack Lagoon, y Benny, un experto en informática y sistemas de comunicación.

El doctor Kenzo Tenma es un prometedor neurocirujano japonés que ejerce en el Eisler Memorial Hospital de Dusseldorf. Lo tiene todo en la vida; un trabajo que le apasiona y en el que demuestra una habilidad increíble, y una novia rica y guapa. Sin embargo, un día decide ignorar una orden de su superior y salva a un niño desconocido en lugar de la vida del alcalde de la ciudad. Como consecuencia de esto pierde su privilegiado trabajo y a su novia. Poco después, los médicos que lo destituyeron aparecen muertos y él se convierte en principal sospechoso. Tenna está dispuesto a llegar hasta el fondo de éstas y otras muertes e investigar la verdad sobre el monstruo que hay detrás de todo el asunto.