Narra la historia de los Walker, cinco hermanos que están a punto de descubrir que su familia no es tan idílica y modélica como creían, sino que oculta secretos que o los separarán dramáticamente o, por el contrario, los harán todavía más inseparables. La narradora es Kitty (Calista Flockhart), la hija predilecta del padre y una popular locutora de radio. Tras la muerte de su progenitor, la seguridad de los Walker se tambalea, lo que les obligará a replantearse sus vidas.

Se centra en Robert Ironside, un duro y mordaz policía detective relegado a una silla de ruedas después de un tiroteo, pero que apenas está limitado por su discapacidad ya que tira del carro de un equipo que él mismo ha escogido para resolver los casos más difíciles.

La serie trata sobre una unidad ficticia del FBI, compuesta por tres hombres y tres mujeres, que se encargan de solucionar las desapariciones de personas en Nueva York, tratando de aclarar si han sido secuestradas, se han suicidado o simplemente han huido. Normalmente cada capítulo trata de la investigación de la desaparición de una persona.