Su protagonista, hasta el año 2011, era el inspector jefe Tom Barnaby (John Nettles), que trabajaba para Caustron CID; más tarde, fue reemplazado por el actor Neil Dudgeon, que interpreta a un primo menor de Tom, John Barnaby. En cada episodio, Barnaby investiga uno de los numerosos asesinatos que ocurren en el condado ficticio de Midsomer, acompañado por un sargento, que fue cambiando durante la historia del programa: Gavin Troy (Daniel Casey), Dan Scott (John Hopkins) y Ben Jones (Jason Hughes).

El teniente James Dempsey (Michael Brandon) es un policía norteamericano procedente de Nueva York, que es enviado a Gran Bretaña después de matar a su compañero durante una investigación de corrupción policial. Al llegar a Londres es emparejado con la sargento Harriet Makepeace (Glynnis Barber), una bella detective procedente de la aristocracia. Los métodos rudos de Dempsey contrastan con la sofisticación de Makepeace, algo que provoca continuos enfrentamientos durante sus misiones, pero irremediablemente los polos opuestos comienzan a atraerse.