Después del éxito de su primer caso, Enola Holmes (Millie Bobby Brown) sigue los pasos de su popular hermano, Sherlock (Henry Cavill), abriendo su propia agencia, descubriendo que la vida como mujer detective a sueldo no es tan fácil como parece. Resignada a aceptar la realidad como adulta. A punto de cerrar el negocio cuando una joven cerillera sin dinero le ofrece a Enola su primer trabajo oficial: encontrar a su hermana desaparecida.

San Francisco, años 70. Minnie Goetze es una chica de 15 años que aspira a ser artista de cómics. Con una insaciable curiosidad por el mundo que le rodea, es una adolescente bastante típica; el problema es que se acuesta con el novio de su madre.