Basada en un libro de Thomas Maier, la serie se centra en las figuras del ginecólogo William Masters y la psicóloga Virginia Johnson, cuyos estudios sobre la sexualidad a mediados de los 60 cambiaron el modo de ver las relaciones de pareja en la sociedad estadounidense de la época.

La serie trata la historia de la familia Camden, la familia de un pastor Protestante de la ciudad ficticia de Glenoak, ubicada en California. Los personajes principales son el Reverendo Eric Camden (Stephen Collins), su esposa Annie (Catherine Hicks), y sus 7 hijos (todos sus nombres derivados de personajes bíblicos, menos el de Lucy): Matt (Barry Watson), Mary (Jessica Biel), Lucy (Beverley Mitchell), Simon (David Gallagher), Ruthie (Mackenzie Rosman) y los gemelos, Sam (Nikolas Brino) y David (Lorenzo Brino). Originalmente la familia estaba compuesta por 7 integrantes (los dos padres, más cinco hijos), hasta el capítulo 14 de la tercera temporada, titulado "Alabadas sean las mujeres" ("In Praise of Women"), cuando Annie da a luz a los gemelos Sam y David, aumentando así el número a 9 integrantes familiares más el perro que tienen como mascota de nombre Happy. Cuatro de los niños Camden (Matt, Mary, Lucy y Simon) se van de casa a lo largo de la serie. Simon se muda a un apartamento y luego ingresa a la universidad, Mary se muda a vivir con sus abuelos, y Matt se casó y desarrolla su carrera como médico lejos de la familia. A pesar de la ausencia alternada de estos tres personajes en la casa Camden durante el programa, esta siempre estuvo llena. Cuando Lucy se casó, se mudó junto a su esposo a un apartamento-garaje donde comenzó a formar su familia, pero luego se mudó a una casa vecina junto a su esposo Kevin (George Stults) y su hija Savannah. Ruthie dejó la casa durante un corto tiempo en la última temporada para viajar a Escocia.

Los Huang no son precisamente unos recién llegados a los Estados Unidos. Louis y Jessica Huang se trasladaron al país de pequeños pero su verdadero choque cultural sucede cuando abandonan el barrio chino de Washington para instalarse en un pueblo de Florida. Hasta entonces habían podido vivir una vida filo-asiática, un estilo que la matriarca apreciaba, y les toca adaptarse a un statu quo socialmente más blanco tanto a ellos como a sus hijos.

Buffy y su madre se mudan desde Los Ángeles a Sunnydale. En el subsuelo del pueblo habita el Maestro, el más antiguo y poderoso vampiro que existe. El Maestro está atrapado en el punto místico llamado La Boca del Infierno, que él trato de abrir cuando, por causa de un terremoto, quedó atrapado, hace décadas. En Sunnydale, Buffy conoce a Willow y Xander, que se convierten en sus amigos y que, sin querer, la tendrán que ayudar en su lucha contra el Maestro. Además esta Giles, el bibliotecario de la escuela, que es un Vigilante u Observador, que desde siempre se han dedicado a entrenar y guiar a las Cazadoras, pero sin intervenir directamente en la lucha contra los vampiros. Además Buffy conoce un misterioso aliado, de nombre Angel, del que se enamora. Pero es un amor imposible, pues Angel es un vampiro, aunque por una maldición gitana recobró su alma y ahora lucha contra ellos.