Cuando eran niños, Sam y Dean Winchester, perdieron a su madre debido a una misteriosa y demoníaca fuerza supernatural. Posteriormente, su padre los crió para que fueran soldados. Él les enseño sobre el mal que vive en los rincones obscuros y en las carreteras secundarias de América... y también les enseñó como matarlo. Ahora los hermanos Winchester recorren el país en su Chevy Impala del '67, luchando contra todo tipo de amenaza sobrenatural que encuentran en el camino.

Frank Black (Henriksen) es un antiguo analista forense del FBI con capacidades paranormales que le facilitan su trabajo, pero que también lo obligan a conocer el lado más oscuro y sórdido de la mente humana. Precisamente por sus visiones, el Grupo Millenium se fija en él y logra captarlo como colaborador. Mientras ayuda al Grupo en la investigación de crímenes de carácter esotérico y ritual, descubre que Millenium surgió en los primeros años del Cristianismo para combatir el Mal en todas sus formas y que su objetivo fundamental es prepararse para el advenimiento del Anticristo en el año 2000.