Una joven Victoria "Vic" McQueen descubre que tiene el poder de abrir portales que la ayuden a encontrar sus objetos perdidos. A medida que indaga más en este "mundo oculto", Vic descubre a una serie de aventureros que también pululan por él, algunos buenos y benévolos, otros totalmente corrompidos por el poder. El caso más flagrante es el de "Charlie Manx", un inmortal que dice haber adquirido la vida eterna alimentándose con las almas de los niños a los que da caza, por lo que se convierte automáticamente en el peor enemigo de Vic.

La estafadora Sophie Devereaux (Gina Bellman), la ladrona Parker (Beth Riesgraf), el experto en combate Eliot Spencer (Christian Kane) y el hacker Alec Hardison (Aldis Hodge) han sido testigos de cómo el mundo ha cambiado en los últimos 8 años. Ahora es más fácil, y a veces legal, que los ricos se vuelvan más ricos y que los poderosos aplasten a cualquiera que se interponga en su camino. Tristemente, perdieron a un miembro del equipo, pero encuentran nuevos refuerzos en Harry Wilson (Noah Wyle), un abogado corporativo que busca redimirse después de darse cuenta de que había estado del lado equivocado de la mesa durante toda su carrera, y Breanna Casey (Aleyse Shannon), la hermana adoptiva de Hardison, que tiene habilidades para la informática, la robótica y meterse en problemas.

Una multiétnica mezcla de familia de niños adoptivos y biológicos son criados por dos madres.

Chicago Med se describe como "un viaje emocional a través del caos del día a día del hospital más explosivo de la ciudad y el equipo de valientes médicos que lo mantiene unido." La serie hace frente a casos inspirados por acontecimientos de la actualidad, además de entrelazar con los personajes de Chicago Fire y Chicago P.D.

Una antropóloga forense y un engreído agente del FBI forman equipo para investigar las causas de los homicidios que investigan.