Narra la historia de los Walker, cinco hermanos que están a punto de descubrir que su familia no es tan idílica y modélica como creían, sino que oculta secretos que o los separarán dramáticamente o, por el contrario, los harán todavía más inseparables. La narradora es Kitty (Calista Flockhart), la hija predilecta del padre y una popular locutora de radio. Tras la muerte de su progenitor, la seguridad de los Walker se tambalea, lo que les obligará a replantearse sus vidas.

La senadora Selina Meyer es ascendida inesperadamente a vicepresidenta de los Estados Unidos. Al asumir el cargo, se da cuenta de lo poco preparada que está para desempeñarlo. Para ayudarla en ese trabajo, Selina cuenta con la ayuda de sus asesores: Anna, jefa de gabinete y mujer de confianza, pero muy insegura; Gary, ayudante de Selina; y Mike McClintock, su portavoz.