Los hermanos Lawrence interpretan a los hermanos Roman: Joe, Matt, y Andy. El padre de Joe, el mayor, se casó por segunda vez después de que naciera Joe. Después de que muriese su padre, Joe se va a vivir con sus hermanos y la madre de éstos. Tienen un taller mecánico en el que trabaja la guapa Louise y el torpe pero simpático Lloyd. La madre, Claire, se encarga de dirigir el negocio, mientras que el recién llegado Joe trabajará de mecánico. Los otros dos hermanos son estudiantes.

La serie trata la historia de la familia Camden, la familia de un pastor Protestante de la ciudad ficticia de Glenoak, ubicada en California. Los personajes principales son el Reverendo Eric Camden (Stephen Collins), su esposa Annie (Catherine Hicks), y sus 7 hijos (todos sus nombres derivados de personajes bíblicos, menos el de Lucy): Matt (Barry Watson), Mary (Jessica Biel), Lucy (Beverley Mitchell), Simon (David Gallagher), Ruthie (Mackenzie Rosman) y los gemelos, Sam (Nikolas Brino) y David (Lorenzo Brino). Originalmente la familia estaba compuesta por 7 integrantes (los dos padres, más cinco hijos), hasta el capítulo 14 de la tercera temporada, titulado "Alabadas sean las mujeres" ("In Praise of Women"), cuando Annie da a luz a los gemelos Sam y David, aumentando así el número a 9 integrantes familiares más el perro que tienen como mascota de nombre Happy. Cuatro de los niños Camden (Matt, Mary, Lucy y Simon) se van de casa a lo largo de la serie. Simon se muda a un apartamento y luego ingresa a la universidad, Mary se muda a vivir con sus abuelos, y Matt se casó y desarrolla su carrera como médico lejos de la familia. A pesar de la ausencia alternada de estos tres personajes en la casa Camden durante el programa, esta siempre estuvo llena. Cuando Lucy se casó, se mudó junto a su esposo a un apartamento-garaje donde comenzó a formar su familia, pero luego se mudó a una casa vecina junto a su esposo Kevin (George Stults) y su hija Savannah. Ruthie dejó la casa durante un corto tiempo en la última temporada para viajar a Escocia.

En Roswell, una población de Nuevo México donde se dice que en 1947 se estrelló un ovni, comienzan a suceder cosas extrañas. Unos años más tarde, en 1999, un grupo de adolescentes mitad alienígenas, tendrán que convivir con los humanos y descubrir por que están en la Tierra, en un universo secreto lleno de poderes sobrehumanos.