Una plaga de origen desconocido acaba en unos instantes, de repente, con todo esperma, feto o mámífero completamente desarrollado con un cromosoma Y, o lo que es lo mismo, de género masculino. Los únicos mámíferos machos que sobreviven, por causas desconocidas, son el escapista amateur Yorick Brown y su ayudante-mascota, un pequeño mono llamado Ampersand. Consciente de su condición de especimen único en el nuevo orden mundial, Yorick inicia un viaje para intentar reunirse con su novia, una estudiante de intercambio que ha quedado atrapada en Australia.

El detective Charlie Hudson se une a lo que él llama su "animal de aplicación de la ley altamente entrenado", el perro pastor alemán llamado Rex, con quien prefiere formar equipo porque no habla demasiado.

Los agentes de élite de la división internacional del FBI viajan por el mundo con el objetivo de proteger a los estadounidenses dondequiera que estén.

La serie se centra en Bo, un súcubo bisexual que ha crecido en una familia adoptiva humana que no sabían sobre su auténtica naturaleza. Bo es un ser ser sobrenatural que se alimenta de la energía sexual, lo que tiene resultados fatales para los humanos si el súcubo no aprende a controlar sus poderes. Bo descubrió estos poderes cuando mató a su primer novio y se vio obligada a huir de su hogar.