La serie trata la historia de la familia Camden, la familia de un pastor Protestante de la ciudad ficticia de Glenoak, ubicada en California. Los personajes principales son el Reverendo Eric Camden (Stephen Collins), su esposa Annie (Catherine Hicks), y sus 7 hijos (todos sus nombres derivados de personajes bíblicos, menos el de Lucy): Matt (Barry Watson), Mary (Jessica Biel), Lucy (Beverley Mitchell), Simon (David Gallagher), Ruthie (Mackenzie Rosman) y los gemelos, Sam (Nikolas Brino) y David (Lorenzo Brino). Originalmente la familia estaba compuesta por 7 integrantes (los dos padres, más cinco hijos), hasta el capítulo 14 de la tercera temporada, titulado "Alabadas sean las mujeres" ("In Praise of Women"), cuando Annie da a luz a los gemelos Sam y David, aumentando así el número a 9 integrantes familiares más el perro que tienen como mascota de nombre Happy. Cuatro de los niños Camden (Matt, Mary, Lucy y Simon) se van de casa a lo largo de la serie. Simon se muda a un apartamento y luego ingresa a la universidad, Mary se muda a vivir con sus abuelos, y Matt se casó y desarrolla su carrera como médico lejos de la familia. A pesar de la ausencia alternada de estos tres personajes en la casa Camden durante el programa, esta siempre estuvo llena. Cuando Lucy se casó, se mudó junto a su esposo a un apartamento-garaje donde comenzó a formar su familia, pero luego se mudó a una casa vecina junto a su esposo Kevin (George Stults) y su hija Savannah. Ruthie dejó la casa durante un corto tiempo en la última temporada para viajar a Escocia.

Kathryn Hahn ('Malas madres') y Griffin Dunne ('Un hombre lobo americano en Londres') son en 'I Love Dick' una pareja que llegan a Marfa, Texas, en busca de una colorida comunidad intelectual con el objetivo de terminar su libro sobre el Holocausto Judío. Allí conocerán a un peculiar escritor -interpretado por Kevin Bacon- que dará un vuelco a todas sus creencias, en especial a todo lo referente sobre el amor, la monogamia, el matrimonio... y por qué no, también el arte (de escribir) y de narrar (historias). Inspirada en la conocida novela de culto escrita por Chris Kraus -para algunos "el libro más importante escrito sobre las mujeres y los hombres en este siglo"-, el proyecto cuenta con el apoyo de entre otros los creados de 'Transparent', Jill Soloway & Andrea Sperling.