Un hospital reúne a varios sujetos estrambóticos: un joven y brillante aspirante a médico que no soporta ver la sangre, un doctor que pretende a la enfermera jefe para conseguir la llave del armario de las drogas, un mafioso que se oculta en el hospital disfrazado de mujer...

Sandy (Jennifer Aniston) es una mujer recientemente divorciada que lucha por mantener la cordura cuando su ex se casa con una mujer más joven que ella; Miranda (Julia Roberts) es una presentadora estrella de una importante Cadena de TV cuya vida dará un vuelco cuando la hija que dió en adopción cuando era una adolescente venga en su búsqueda; Jesse (Kate Hudson) ama tanto a su marido que ha cortado toda relación con su racista madre sacándola de su vida completamente y ocultando a su marido debido a su raza; y Bradley (Jason Sudeikis) teme que llegue el Día de la Madre ya que será el primer año que él y sus dos hijas viven ese día desde que su esposa falleció.

Una banda de Hard Rock llega a la remota ciudad de Grand Guignol para actuar. Sorprendentemente, el público para el que tienen que tocar está formado por pandilleros, hombres-lobo, enanos asesinos, e incluso Hitler. Esto no es suficiente para que el cantante del grupo suspenda la actuación, más que nada porque se ha enamorado de una chica del pueblo, Cassie...

Un extraño accidente lleva a Frank Harris a Cool World, un reino de dibujos animados. Años más tarde, el dibujante Jack Deebs, que ha estado dibujando Cool World, también se cruza. Él fija su mirada lujuriosa en la femme fatale animada Holli Would, pero ella tiene sus propios planes para volverse real, y depende de Frank detenerla.