Narrada desde la perspectiva de un documental, la serie ofrece un panorama honesto y divertido sobre la vida de varias familias, en donde se presentan la relación entre padres e hijos, diferencias generacionales y culturales.

Ambientada en Agrestic, una ciudad californiana de ficción, la serie narra la historia de Nancy Botwin (Mary-Louise Parker), una madre de familia, cuyo marido Judah (Jeffrey Dean Morgan) ha fallecido reciente y repentinamente, y termina vendiendo marihuana a sus vecinos del barrio residencial donde vive para poder mantener el nivel de vida de clase alta al que está acostumbrada. Su vida gira en torno a sus dos hijos, Shane Botwin (Alexander Gould), un excéntrico y solitario niño de 10 años, y Silas Botwin (Hunter Parrish), un adolescente obsesionado con las relaciones sexuales. Los tres viven en Agrestic, un barrio idílico en apariencia, pero que en realidad oculta oscuros secretos tras las atildadas puertas de sus casas.

La serie sigue a una adolescente soñadora de Texas, Jessie, que se traslada a Nueva York y comienza su vida fuera del medio rural. Ella consigue un trabajo como niñera para cuatro niños cuyos padres son millonarios. Jessie debe lidiar con los cuatro niños, uno de sus amigos imaginarios y una mascota de carpincho. A medida que navega por la vida en la gran ciudad, Jessie encuentra aliados en el mayordomo, Bertram, y el portero de 20 años, Tony. A partir de ahí, el personaje se encuentra en miles de situaciones divertidas.

Hot in Cleveland gira en torno a tres mujeres fabulosas de Los Angeles que se encuentran en la mediana edad. Sus vidas cambian por completo cuando su avión, que se dirigía a París, aterriza de forma inesperada en Cleveland, en donde muy pronto descubrirán que es su nueva tierra prometida. Encantadas con su nuevo hogar, estas mujeres vivirán bajo el mismo techo y lidiando con la dueña de la propiedad que han alquilado

Una antropóloga forense y un engreído agente del FBI forman equipo para investigar las causas de los homicidios que investigan.

La doctora Dana Stowe (interpretada por Janine Turner, Doctor en Alaska, Máximo riesgo), es una cirujana que lleva a cabo diversas investigaciones en un prestigioso hospital de Filadelfia. Su trabajo es su vida y debido a la importancia del mismo su meticulosidad y compromiso con las vidas de sus pacientes hacen que las emociones no se interpongan en su labor profesional. "Lu" Delgado (Rosa Blasi, Sensaciónn de vivir, Los locos de Caroline) dirige una clínica en Filadelfia, a la que acude gente sin recursos. Ha crecido en un barrio pobre y sabe lo difí­cil que es para estas familias obtener una atención médica de calidad. Por ello pone todo su empeño en que su trabajo llegue a las mas desfavorecidas. Pero las subvenciones a la clí­nica se agotan y Lu decide solicitar ayuda al hospital en el que trabaja Dana. De esta forma ambas entran en contacto e inmediatamente sus formas de trabajar chocan frontalmente.