La ladrona Daisy "Jett" Kowalski acaba de salir de la cárcel y es obligada a regresar a lo que la llevó allí por un grupo de delincuentes excéntricos y peligrosos.

Un avión Boeing 767 llega al aeropuerto neoyorquino JFK y, tras tomar tierra, para en seco en mitad de la pista de aterrizaje. No hay luces y los canales de comunicación no funcionan, es como si no hubiese vida dentro del avión. Al principio todo parece que es a causa de un virus mortal e incluso un atentado terrorista, pero pronto se descubre que es por algo mucho más aterrador. Todos los pasajeros afectados están sedientos y lo único que quieren consumir es sangre. El contagio avanza de forma vertiginosa y en pocos días todo Manhattan está infectado. Los antiguos vampiros han vuelto con un amenazador propósito, quieren hacerse con el control del mundo.

La trama gira en torno a cómo un joven Bryan Mills es reclutado por la CIA tras salvar un tren lleno de pasajeros. Tras este suceso, donde pierde a alguien muy importante para él, decide comenzar a desarrollar sus habilidades para ser capaz de salvar todas las vidas inocentes que pueda. Así, se convierte en un agente implacable que hará todo lo que esté en su mano para luchar contra el crimen.

Cada episodio se centra en un desastre aéreo, primero dando al público la sensación de estar en el avión y luego explicando por qué se produjo el accidente. La serie brinda a los tele-espectadores tanto la sensación visceral del desastre como la explicación racional de lo que sucedió y qué derivó la industria de la aviación como aprendizaje a raíz del accidente.

La historia se desarrolla en el futuro, en un mundo en el que cuando el sector público ha sido desmantelado y las empresas y corporaciones privadas tienen un poder aparentemente ilimitado. Ben Larson es un ejecutivo que oculta su verdadera identidad adoptando una nueva identidad para infiltrarse en el peligroso mundo empresarial y poder salvar a Laura, la mujer que ama. Además, tiene otra misión en mente: derribar el sistema que les da el poder a las corporaciones. Sin embargo, no tardará en descubrir que él no es el único que esconde secretos que, de ser descubiertos, pueden convertirse en algo mortal.

Sigue a un escuadrón de investigadores de élite que investigan la corrupción y la criminalidad de alto nivel en el área metropolitana de Toronto.

El Dr. Bashir Hamed, un médico sirio con habilidades probadas en batalla en medicina de emergencia, toma la difícil decisión de huir de su país y construir una nueva vida en Canadá con su hermana menor, Amira. Bash trabaja para navegar en un nuevo entorno después de obtener una codiciada residencia en el Departamento de Emergencias de uno de los mejores hospitales de Toronto, York Memorial.