Cuando eran niños, Sam y Dean Winchester, perdieron a su madre debido a una misteriosa y demoníaca fuerza supernatural. Posteriormente, su padre los crió para que fueran soldados. Él les enseño sobre el mal que vive en los rincones obscuros y en las carreteras secundarias de América... y también les enseñó como matarlo. Ahora los hermanos Winchester recorren el país en su Chevy Impala del '67, luchando contra todo tipo de amenaza sobrenatural que encuentran en el camino.

Una antropóloga forense y un engreído agente del FBI forman equipo para investigar las causas de los homicidios que investigan.