El escenario es Sapporo, Hokkaido. Una noche, nuestra heroína, Minare Koda, le cuenta sus aflicciones a un locutor de radio que conoce mientras bebía una noche. Al día siguiente, escucha que una grabación de sus lamentables quejas es reproducida en vivo en la radio. Minare irrumpe en la estación llena de rabia, solo para ser engañada por el director de la estación para improvisar un programa de entrevista donde explique su diálogo. Con una sola grabación, las muchas facetas de la excéntrica de la vida de Minare comenzarán a dirigirse hacia una dirección, mientras cae cada vez más en el mundo de la radio.

La trama se desarrolla en torno a la historia del linaje Joestar, una poderosa familia de origen británico destinada a combatir fuerzas sobrenaturales malvadas usando poderes adquiridos; la obra abarca varias generaciones de dicho linaje, las cuales son adaptadas en cada parte poniendo un descendiente como protagonista, empezando con Jonathan en el año 1880. El nombre «JoJo», presente en el título de la obra, consiste en un juego de palabras compuesto por el nombre de los protagonistas de cada parte, los cuales pueden abreviarse como «Jojo» y usarse a forma de apodo; sin embargo, en las últimas partes de la obra se hacen juegos de palabras más complejos: por ejemplo, Josuke es un juego de palabras en japonés en que la sílaba «suke» (助) se puede leer también como «jo», y el diminutivo de Giorno Giovana (Gio. Gio.) tiene una pronunciación bastante similar a «Jojo». Todos los Joestar se identifican porque tienen una marca de nacimiento en forma de estrella de cinco puntas.

Beelzebub trata sobre el delincuente juvenil más fuerte, Oga Tatsumi, estudiante de primer año en el instituto Ishiyama, la escuela para delincuentes. Durante un ajuste de cuentas, Oga se encuentra "casualmente" con el hijo del demonio; al ser el peor delincuente (el más malvado y más fuerte) es elegido para cuidar de él. Tratando de deshacerse del marrón que le ha caído encima, empieza a buscar por todo el instituto a alguien peor que él que se haga cargo del bebé, derrotando a todo aquel que se encuentra a su paso y destruyendo el instituto en el camino

El inspector Gesicht descubre que su vida también corre peligro cuando los siete robots más avanzados del mundo y sus aliados humanos son asesinados uno a uno.

Bon se entromete en un caso de la Patrulla del Tiempo y debe unirse a la agente Ream para salvar vidas inocentes del pasado mientras ve desarrollarse la historia.