Sofia (Sook-Yin Lee) es una sexóloga que no ha tenido nunca un orgasmo; hace años que simula placer con su marido Rob (Raphael Barker). Conoce a Severin (Lindsay Beamish), una dominadora que se presta a ayudarla. Dos pacientes de Sofia, James (Paul Dawson) y su compañero Jamie (PJ DeBoy), piensan en incluir a un tercero, Ceth (Jay Brannan), en su relación sexual, pero Jamie no acaba de decidirse. Todos se encuentran en "Shortbus", un lugar fuera de lo común donde se mezcla la política, el arte y el sexo.

Joven, hermoso e inteligente, Trevor se encuentra en un punto muerto. Enredado en una relación enfermiza con Darrell, un adicto a la heroína auto-destructivo, y atrapado en un trabajo de telemarketing, Trevor encuentra escaso consuelo en el insulso Los Ángeles. Además, él y sus dos mejores amigos -su compañera de piso, Andie; y Jake, un joven cantante- se están separando por el aburrimiento y el descontento. En una visita al hospital debido a una sobredosis de su último novio, Trevor descubre un nuevo comienzo potencial en Ephram, un médico interno con ambición, una actitud cálida y muy elegante. Después de pasar una noche romántica juntos, Trevor parece que va a hacer algunos cambios. Comienza poniendo fin a su relación con Darrell, y luego se esfuerza para volver a conectar con Andie y Jake. Pero lo que debería ser un acontecimiento feliz -una fiesta para celebrar una prueba negativa de VIH- estalla en ira y dolor.

Cuenta la historia de Djuna, una bella vampira que trata de resistirse al encanto de Paulo, de profesión guionista, pero finalmente sucumbe. Más tarde, cuando su hermana Mimi llega inesperadamente, peligrarán tanto su historia de amor como la comunidad vampira, la cual se verá amenazada por la extinción.