Los hermanos Warner, Yakko y Wakko, y Dot, se lo pasan genial causando estragos y caos en las vidas de todos los que conocen. Después de regresar a su amada casa, Warner Bros. Water Tower, los Animaniacs no pierden tiempo en causar caos y confusión cómica mientras corren sueltos por el estudio y más allá, convirtiendo el mundo en su patio de recreo personal. Junto a Yakko, Wakko y Dot, los personajes favoritos de los fans, Pinky and the Brain, también regresarán para continuar su búsqueda de la dominación mundial.

La serie gira en torno a seis amigos que participan en una liga fantástica de la NFL (fútbol americano) y tratan de conseguir despiadadamente el trofeo de campeón, The Shiva, bautizado así en honor a una compañera de instituto de varios personajes llamada Shivakamini Somakandarkram. La trama se mueve entre los enfrentamientos de los seis amigos para ser los ganadores de la liga, mezclando situaciones de la vida diaria con cameos de jugadores profesionales de la NFL.

A lo largo de más de 30 años, Marty ha aprendido la importancia de establecer límites y las consecuencias de pasarlos por alto. Una serie inspirada en su historia real con el Dr. Ike, el terapeuta que cambió su vida para luego apoderarse de ella.