La vida de Craig Schwartz está llegando al final de un ciclo. Craig es un marionetista callejero con un gran talento, pero él tiene la impresión de que su vida carece de sentido. Nueva York ha cambiado mucho y la gente no le presta mucha atención. Lleva diez años casado con Lotte, que trabaja en una tienda de animales y está obsesionada con su trabajo. Él consigue encontrar trabajo en la planta 7'5 del edificio Mertin-Flemmer de Manhattan, donde encuentra una pequeña puerta que le permite el acceso a un pasillo secreto que le aspira y que le permite acceder al cerebro de John Malkovich.

El doctor Divine, un científico sin escrúpulos, ha conseguido desarrollar una innovadora técnica de trasplante de cerebros. Su maníaco plan para hacerse de oro comienza enviando a sus monstruosas creaciones a secuestrar a brillantes y atractivos estudiantes para trasplantar sus cerebros en los cuerpos de viejos millonarios que buscan la juventud eterna. Su plan parece imparable hasta que uno de los jóvenes consigue huir.