Narra la particular vendetta que Hyakkimaru mantiene con los 48 demonios que se repartieron buena parte de su cuerpo, tras el pacto satánico que firmó su propio padre. En su epopeya contará con la ayuda de Dororo, una ladronzuela que también guarda una cuenta pendiente...

Shun Takahata es un estudiante corriente que lleva una vida aburrida. Su amigo de toda la vida es Ichika Akimoto . Un día la cabeza de un maestro explota en plena clase. Shun Takahata y sus compañeros se ven obligados a jugar un macabro juego de la muerte sin saber cómo, por qué o quién les ha metido en ese lio.