Ambientada en Chicago, el programa sigue las desventuras infantiles de dos amigos de la escuela secundaria que siempre están planeando y soñando. Kenan, que trabaja en una tienda de comestibles, constantemente diseña planes locos para hacerse rico, mientras que Kel, su amigo amante de los refrescos de naranja, siempre es arrastrado a pesar de su historial de estropear las cosas.

La serie se centra en Sabrina Spellman, que es una estudiante de 16 años que vive en una casa de aspecto victoriano con sus dos tías Hilda y Zelda Spellman y su gato parlante Salem Saberhagen. Sabrina lleva la vida normal y corriente de una chica de su edad, va a la escuela preparatoria, le gusta ir a la pizzería Slicery con sus amigos. Pero todo cambia radicalmente cuando llega su 16º cumpleaños y sus tías le revelan el gran secreto de la familia: son brujas, incluida ella aunque ella es mitad bruja y mitad mortal. Desde ese momento Sabrina va descubriendo sus poderes, que su gato Salem en realidad es un hombre que quería dominar el mundo, al cual su castigo fue quedar convertido en gato, e incluso que ese normal armario donde guardaban las toallas es en realidad un paso para ir a El Otro Reino ('la otra esfera' en España), una dimensión en la que viven brujos y brujas y que les ofrece la posibilidad de poder ir a Marte o a la Luna, entre otras muchas cosas, como viajes en el tiempo y espacio.