Cada Challenge enfrenta a numerosos miembros del elenco de temporadas pasadas de Real World y Road Rules (solo Fresh Meat Challenge ha presentado a nuevos miembros del elenco que nunca han aparecido en The Real World o Road Rules), dividiéndolos en dos equipos separados de acuerdo a diferentes criterios, como por género, cuál de los dos espectáculos apareció por primera vez, si son veteranos o novatos en el programa, etc. Los dos equipos compiten en numerosas misiones para ganar premios y avanzar en el juego general.

El criminal más buscado del mundo, Thomas Raymond Reddington, se entrega misteriosamente y se ofrece a delatar a todos los que alguna vez han colaborado con él. Su única condición: sólo colaborará con Elisabeth King, una nueva agente del FBI, con quien parece tener alguna conexión que ella desconoce.