Durante un viaje escolar, el niño prodigio Sorata Suzuhara se aleja de sus compañeros al escuchar una misteriosa canción y se desmaya. Cuando se despierta, se encuentra en un sitio desconocido y se topa con una chica que le dice que está en el Japón de inicios de siglo. Para ayudarle a volver a casa, Sorata la sigue hasta un barco que está esperando y cuando aparece, Sorata se da cuenta de que no es un simple barco de madera, sino que es una nave voladora que tiene una tecnología que va más allá de lo que Sorata podría imaginar. Pero lo más extraño es que allí hay otros 12 pasajeros, 3 mujeres jóvenes y 9 hombres, que se supone que son espers que tienen poderes especiales, y están en una especie de viaje por petición de una multinacional conocida como El Mundo.

Ambientada en los años treinta, la serie sigue a varios personajes, mientras se van reuniendo en Nueva York, en medio de una guerra entre familias de la Mafia. Baccano! está basado en una serie de novelas de Ryohgo Narita, con ilustraciones de Katsumi Enami. La historia de estas novelas comienza en el siglo XVIII. Un grupo de alquimistas logra conjurar a un demonio, el que les da el "licor de la inmortalidad". Sin embargo, existe una forma de morir: Cuando uno de los alquimistas está listo para morir, otro puede "consumirlo", colocando su mano derecha sobre la cabeza del otro, absorbiendo en el proceso, todos sus conocimientos. Eventualmente, el último que quede con vida, será devorado por el demonio. La noche siguiente, uno de ellos comienza a "consumir" a sus compañeros y para escapar de él, se dispersan por el mundo.