Nichijou se centra principalmente en las travesuras diarias de un trío de chicas amigos de la infancia de la preparatoria Mio Naganohara, Yuko Aioi y Mai Minakami-cuyas historias se entrelazan en breve con el joven genio Hakase Shinonome, su robot cuidador Nano y su gato que habla Sakamoto. Con cada día que pasa, la vida de estos seis, así como de las muchas personas que les rodean, experimentan tanto las calmas de la vida normal y la demencia de lo absurdo. Caminando a la escuela, ser mordido por un cuervo hablando, pasar tiempo con amigos, y ver al director suplex un ciervo: todos ellos están en un día de trabajo en las extraordinarias vidas diarias de los de Nichijou.

Naofumi Iwatani se encuentra un día en un mundo paralelo donde ha sido invocado junto a otras personas para convertirse juntos en los salvadores del mismo. Cada uno de los héroes apareció con su propio set de equipo legendario al ser invocado y a Naofumi le tocó el escudo. Debido a que Naofumi carece de carisma y es un poco tímido, no tardan mucho en considerarlo el más débil y al tercer día lo traicionan, lo acusan en falso y le roban. Olvidado de la mano de dios por todos, desde reyes al pueblo, Naofumi se sume en una espiral de ira y venganza. Es así como comienza su nuevo destino en este mundo paralelo.

En el año 2301, en el antiguo planeta Marte, ahora bautizado como Aqua, emerge la ciudad de Neo-Venecia, un refugio turístico donde la gente viaja a pie o en góndolas. Las gondoleras profesionales, llamadas Undines, son muy queridas, ya que aparte del transporte, ofrecen visitas turísticas por la ciudad, una copia exacta de la Venecia de la Tierra. Akari Mizunashi es una gondolera en prácticas que trabaja en la Corporación Aria, una empresa llevada en solitario por la encantadora Alicia. Akari, gracias a su carácter amable y dulce, conocerá multitud de turistas y compañeros de trabajo, en un ambiente de tranquilidad y paz, de la que Neo-Venecia será testigo.

Saku Ôyagi es un ratón de bibioteca (nerd) que viaja de regreso a su ciudad natal para entrar como novato a la escuela. Ahí se encuentra con su amiga de la infancia Mihoshi Akeno, de nuevo, aunque su relación de amigos terminó algo incomoda dado un evento traumático en el pasado. Sin embargo, Mihoshi invita a Saku al club de astronomía que ella fundó, lo que dará lugar a la comedia romántica que sucederá entre ambos.