Leonard y Sheldon son dos físicos superdotados que comparten piso. Ambos son capaces de calcular las probabilidades de existencia de vida en otros planetas, pero son incapaces de relacionarse con los demás y especialmente con las chicas. Penny, su nueva vecina, es el polo opuesto a ellos, por lo que su llegada al edificio alterará la tranquila vida sentimental de Leonard y el desorden obsesivo-compulsivo de Sheldon.

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En esta serie derivada de 'Big Bang', Sheldon Cooper tiene 9 años y se salta cuatro cursos para entrar directamente a la secundaria junto con su hermano mayor, menos listo que él. La vida en ella no será fácil, ya que sus compañeros, sus padres, su hermana melliza, su abuela y sus vecinos no entienden a Sheldon.

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La hermana Simone se asocia con su exnovio en un viaje por todo el mundo para destruir a la Sra. Davis, una poderosa inteligencia artificial.

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