Tras pasar años en la cárcel por robo a mano armada, Jake Blues es puesto en libertad por buen comportamiento. Sale de prisión vestido de la misma forma en la que entró: traje y sombrero negro y gafas oscuras. En la puerta le espera su hermano Elwood vestido de idéntica manera. Ahora, el único hogar que conocieron está en peligro. El orfelinato de Santa Elena necesita una gran cantidad de dinero. Los hermanos se ponen manos a la obra.

Elwood Blues, tras pasar 18 años en la cárcel por los destrozos que cometieron él y su hermano Jake, es puesto en libertad. Su madre le propondrá hacerse cargo de un niño de diez años con problemas de conducta. En compañía del chico empieza a buscar a un sustituto de su hermano con el que poder resucitar a los Blues Brothers.

En un pequeño pueblo de Tennessee, el viejo bluesman Lazarus (Samuel L. Jackson) rescata a la joven Rae (Christina Ricci), que yace medio muerta al borde de la carretera. Rae, víctima de su insaciable apetito sexual, goza de una pésima reputación en todo el pueblo; así que Lazarus decide secuestrarla para apagar sus ansias. Empiezan así una aventura en común que los lleva a enfrentarse a sus demonios, pero la situación se complica cuando reaparece Ronnie (Justin Timberlake), un viejo novio de Rae.