Un virus mortal ha sido liberado sobre la población de Raccoon City. Alice (Milla Jovovich), una de las supervivientes del desastre bioquímico, se encuentra en el corazón de esta devastada ciudad. Sometida a experimentos que han alterado su genética, ahora posee fuerza, sentidos y destreza sobrehumana. Estas habilidades, y más, serán las que deba utilizar quien quiera sobrevivir en esta nueva aventura. Junto con otros supervivientes deberá escapar de la cada vez más peligrosa Raccoon City. Para alcanzar su meta necesitarán luchar contra las fuerzas de la Umbrella Corporation, las violentas criaturas de bioingeniería creadas en sus laboratorios, los zombies que plagan la ciudad y, finalmente, enfrentarse a la más colosal y mortal de estas creaciones: Nemesis.

Años despues de haberse declarado culpable de los delitos que habia cometido su hijo, el antiguo gangster James "ANIMAL" Allen (Ving Rhames) vive una sentencia de cadena perpetua en la prision de Folsom. Se da lugar a una violenta riña entre presos mexicanos y negros y Animal es transferido a la prision de Susanville.

Beth y Matt Winters (Stephen Rea) descubren un apartamento maravilloso en una vieja mansión de Connecticut. Sus nuevos vecinos de abajo, Tyler y Sarah Grant, tienen una sobrina llamada Kayla que parece ser la compañera perfecta de juegos de Calvin, el hijo de 6 años de los Winters. Cuando Calvin empieza a sentirse cada vez más temeroso de los Grant y cuenta a su madre que tienen la casa llena de monstruos, Beth cree que todo es cosa de su imaginación. Pero ella también comienza a experimentar situaciones extrañas y aterradoras. Pronto va a descubrir la verdad…

Tras una serie de espantosas circunstancias, el joven y engreído abogado defensor Michael Gray acaba recluido en la Penitenciaría Estatal de South River, acusado del asesinato de uno de sus clientes, y bajo la poco compasiva vigilancia del Superintendente Sands y del guarda de prisiones Ray Clement. Encerrado en la Celda 213, un lugar sucio y de pesadilla, comienza a rezar a las fuerzas antinaturales que compiten por su alma, mientras que la duda de su inocencia o culpabilidad pende de un hilo.