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El día a día de una peculiar familia formada por Homer, Marge, Bart, Maggie y Lisa Simpson y otros divertidos personajes de la localidad norteamericana de Springfield. Homer, el padre, es un desastroso inspector de seguridad de una central nuclear. Marge, la madre, es un ama de casa acostumbrada a soportar a su peculiar familia. Bart, de diez años, intenta divertirse con travesuras de todo tipo. Lisa es la más inteligente de la familia, y Maggie, la más pequeña, es un bebé que todavía no habla, pero que juega un importante papel.

Tío Grandpa es un personaje mágico, loco e impredecible. Es el tío y abuelo de todas las personas del mundo y le gusta visitar a los niños para ayudarlos a resolver sus problemas junto a sus compañeros, el Sr. Gus, Pizza Steve, Bolso Belly y la Tigresa Voladora Gigante Realista.

La serie se ubica en el espacio exterior, y cuenta la lucha contra el mal de un superhéroe de orígenes desconocidos, el misterioso Fantasma del Espacio, un justiciero enmascarado que vive en el Planeta Fantasma (Ghost Planet). El Fantasma del Espacio viaja por todos los confines del espacio en una nave interestelar llamada El Crucero Fantasma salvando galaxias y planetas de la destrucción, gracias a su sentido de la moral y el bien, aunque nunca se especifica el motivo. En algunos episodios, él menciona que existe una fuerza espacial llamada la Patrulla Galáctica que se encarga de encarcelar a los villanos que captura. El Fantasma del Espacio (llamado así por su invisibilidad y el blanco color de su traje) asume el papel de un superhéroe intergaláctico, que vigila el sector que se abre a partir de la órbita del Planeta Fantasma, vigilando las naves que circulan el espacio o poniendo orden en los planetas del sector. Armado con sus bandas de poder (con las que dispara todo tipo de rayos de energía letales), su cinturón invisibilisador, comunicadores de la era espacial y cubriendo su rostro con una máscara negra que protege su identidad, el Fantasma lucha contra los villanos espaciales que amenazan la paz y el orden en el universo. A su lado, viajan Ana y Gil, dos hermanos adolescentes que lo acompañan en sus aventuras, con su mono espacial, Pimpo.