FLCL sigue a Naota Nandaba, un niño de doce años que vive en el suburbio japonés ficticio de Mabase, y sus interacciones con Haruko Haruhara, que llega al tranquilo suburbio, atraída por las casas industriales de la ciudad y el edificio de Medical Mechanica. Tsurumaki ha dicho que intentó "romper las reglas" del anime al hacer FLCL, por ejemplo, eligiendo una banda japonesa contemporánea para la banda sonora, y modelando el estilo más bien a partir de "un anuncio de televisión japonés o un vídeo promocional", creando una obra "corta, pero llena de densidad".

A través de la introducción de su amigo Danma Ryuji, Onizuka Eikichi, el ex miembro de la banda moto legendaria, visitas Meishu Academia a tienden a los árboles en el jardín como un jardinero a tiempo parcial. Aprendiendo que Yoshikawa Noboru, un estudiante de la clase del profesor Fuyutsuki Azusa está siendo intimidado por Uehara Kyoko y otros compañeros de clase, Onizuka se hace amigo y salva a Yoshikawa. Viendo la respuesta sin precedentes pero visceral y poderosa de Onizuka a la resolución de problemas, la presidenta y directora de la escuela, Sakurai Yoshiko, anula la resistencia de su subdirector Uchiyamada Hiroshi y hace de Onizuka una maestra. Onizuka continúa abordando muchos temas como el profesor a cargo de la clase más problemática, Clase 2-4.