Sin haber cruzado antes una palabra en el instituto, Drake y Josh se convierten en hermanastros de la noche a la mañana. Drake Parker toca la guitarra en su propia banda, llamada "Drake y sus Notas Rockeras". Es guapo y tiene éxito con las chicas, incluso sale a veces con dos chicas a la vez, y no le importa sacar malas notas, como le sucede a su hermanastro, Josh, un buen estudiante al que no le gustan los deportes, adora los trucos de magia, la cocina y los videojuegos. A Josh no le va bien con las chicas, y es fan de Oprah Winfrey. Viven con la madre de Drake y el padre de Josh y Megan, la hermana de Drake, a quien le gusta hacer bromas pesadas a los chicos. Todos forman una familia, con sus diferencias y sus distintas formas de ser.

La serie se desarrolla en Wisteria Lane, zona residencial situada en la imaginaria ciudad de Fairview, Eagle State. Trata de las vidas de cinco amas de casa, a través de sus vidas domésticas a la vez que se revelan varios misterios acerca de sus maridos, amigos y vecinos. El tono y estilo de la serie combina elementos de drama, comedia, misterio, telenovelas y sátira. Los personajes han sido criticados por grupos religiosos por carencia moral.